肺癌分子靶向治疗的前景？

问：肺癌分子靶向治疗的前景？

答：近年来分子靶向治疗新药的陆续上市改变了传统治疗思路和模式，为晚期肺癌患者及家人带来了新希望。分子靶向药物与传统治疗手段的联合，或是不同的分子靶向药物的联用治疗是未来的发展方向。

程刚教授谈肺癌靶向治疗新进展

　　分子靶向治疗便是近年内治疗肺癌的一个新途径，并已崭露头角。所谓分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的一种治疗手段。

　　随着肺癌发病率及死亡率的逐年增加，细胞毒药物的非选择所致的毒副作用及分子生物学的进展，多数非小细胞肺癌（NSCLC）诊断时，已经是晚期或不能切除（60%～70%），化疗作为惟一有效的全身用药是不足的；正是在这种情况下，非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗成了此领域的热点之一。

　　理想的靶向治疗应该满足尽可能高的特异选择性，有特定的靶点，即靶点在正常组织不表达或少表达，而在肿瘤组织特异性表达，不同肿瘤有不同的表达谱，从而能特异性杀伤肿瘤细胞，且不良反应小或没有。其靶点可分别针对突变的基因、信号的传导、肿瘤的功能蛋白及其受体以及相应的配体。

　　程刚主任分析说，不论是靶向治疗还是化疗，都是对患者进行全身治疗的手段，但是区别就在于，靶向治疗有靶点，而肺癌患者进行化疗时，化疗药物进入体内后，在杀伤肿瘤细胞的同时，由于选择性不高，正常细胞也有一定的伤害。“由于不伤害正常细胞，因此靶向治疗可能引起的副作用就小。一般来说，有些患者会出现腹泻和皮疹，严重的会有间质性肺炎，但前两种情况都是可以用药物控制的，而后一种的发生率非常低。”

　　“靶向治疗的出现，为更好、更长地延长患者生命提供了一种新选择。每天只要口服一粒药，有些患者甚至不用住院，只需要定期到医院复检。”

　　此外，为了让晚期肺癌患者的有限生命得到明显延长，医生在选择治疗方式时，也作出了精心安排。“像一些身体还可以，能经受化疗的患者，我们会建议他先做化疗，如果几个疗程下来，化疗无效了，我们就再让他做靶向治疗，最大程度的延长其生存期。如此一来，患者的生命不但可以得到大幅延长，而且由于副作用小，其生活质量也有很大提高。”

　　世界上第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙已通过国家食品药品监督管理局批准，并于2005年2月25日起正式在中国上市。这是在中国上市的第一个对非小细胞肺癌的靶向治疗药物，主要用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，自上市以来已有超过15000名患者接受了易瑞沙的治疗。

　　 并且易瑞沙在中国目前拥有4个唯一：1.唯一拥有充分一致临床数据证实能显著延长亚洲患者生存的EGFR－TKI；2.唯一拥有超过90000名亚洲患者临床治疗经验的EGFR－TKI；3.唯一获得中国非小细胞肺癌批准二线治疗适应症的EGFR－TKI；4.唯一跟标准二线化疗药物进行直接临床研究比较并且结果证实疗效相当的EGFR-TKI。

　　针对易瑞沙的临床研究显示，易瑞沙明显对东方人种更有疗效，对腺癌，鳞癌，吸烟和非吸烟，男性女性都有效，但腺癌比鳞癌效果好，不吸烟的人比吸烟的人效果好，女性比男性效果好。对于曾经接受过其他抗癌治疗而病情仍在恶化的晚期非小细胞肺癌患者，应用易瑞沙治疗可使约1/3每天坚持治疗的患者存活1年以上。

　　程刚主任指出，肺癌靶向治疗是21世纪医药界贡献给人类的一个礼物，它具有更高的选择性和更小的副作用，正在成为肺癌治疗的新趋势。

易瑞沙在非小细胞肺癌中的研究进展

    分子靶向药物治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差异 , 作用于肿瘤的一些特有的结构或与肿瘤细胞信号传递有关的受体、酶、蛋白、因子从而达到杀伤或抑止肿瘤细胞的生长。 Iressa 是第一个被批准上市用于治疗晚期非 NSCLC 的靶向药物。

（一）临床研究

    易瑞沙(Iressa) 是一种口服的分子靶向治疗药物 , 是表皮生长因子受体 ( EGFR) 酪氨酸酶抑制剂 ( TKI) , 由于 EGFR- TK 及其信号通路在 NSCLC 的发生、发展中起着重要的作用 , 所以通过阻断它来治疗肿瘤是一热点。 EGFR- TK 是包含有 1 186 个氨基酸链的跨膜蛋白 , 由胞外的受体和胞内的酪氨酸激酶组成 , 在 NSCLC 的表达高达 40% ～ 80% 。在已进行的 4 个Ⅰ期临床研究中 , Iressa 的剂量范围为 50 ～ 1 000mg/ 天 , 剂量限制性毒性为腹泻 , 在 100 例患者中 10 例有效的 NSCLC 中 , 有效剂量均在 150 ～ 700mg/ 天 , 而因不良反应需剂量调整的多在每天 600mg 以上 , 没有发现明显的骨髓毒性。所以在Ⅱ 期的两个关键的多中心随机试验 Ideal ( Iressa Dose Evalution in Advanced Lung Cancer) 1 和 Ideal2 中均分别使用了 250mg/ 天和 500mg/ 天两个剂量级对晚期或转移性的 NSCLC 经铂类化疗失败后的二三线单药治疗 , 结果发现两个试验的有效率分别为 18.4% 和 11.8% , 疾病控制率分别为 54.4% 和 42.2%, 症状改善者为 40.3% 和 43.1%, 而对这部分化疗耐药患者的中位生存期达 7.6 个月和 6.5 个月 , 两个试验均证实了其对 NSCLC 的疗效并显示 Iressa 不良反应较轻 , 最常见的不良反应为腹泻和皮疹 , 且多为Ⅰ～Ⅱ级 , 仅有 1% ～ 2% 的患者出现间质性肺炎 , 基本无骨髓的毒性。从 Ideal1 和 Ideal2 中也发现 Iressa 500mg/ 天并不比 250mg/ 天好 , 相反不良反应更多。在包括 50% 日本人的 Ideal1 的亚组分析显示了在日本人中的有效率为 27.5%, 远较西方人的10.4% 高。而 Ideal2 的亚组分析显示女性与男性的有效率之比为 19% 和 3%; 腺癌与非腺癌之比为 13% 和 4% 。进一步的分析显示不吸烟者明显好于吸烟者。另外根据对两个试验中的 157 例样本的 EGFR 水平表达的分析提示疗效与 EGFR 的表达无关。 Cohen 等报道的 FDA 的分析也显示不吸烟者与吸烟者的有效率之比分别为 29% 和 5% 。 Ochs 等在美国第 40 届临床肿瘤年会上报道的 21 064 例扩大临床试验 ( EAP) 的结果也证实了女性、东方人和疗效相关。在 Iressa 的Ⅱ期试验中已经显示了其单药对化疗失败的 NSCLC 的疗效 , 同时揭示了一些与疗效有关的相关因素 ; 另外 West 等报道了 S0126 的结果显示了 Iressa 对细支气管肺泡癌的疗效 , 初治患者达到 21% 缓解 , 其中 6% 为完全缓解。 Cufer 等在美国第 41 届临床肿瘤年会上进一步报道了 Iressa 作为二线治疗晚期 NSCLC 和标准治疗多烯紫杉醇的随机比较 , 结果发现有效率分别为 13.2% 和 13.7%; 中位生存期分别为 7.5 个月和 7.1 个月 , 均无统计学差异 , 而 ressa 耐受性则优于多烯紫杉醇。那么和化疗联合应用对初治的晚期 NSCLC 是否会增加化疗的疗效呢 , 在两个多中心Ⅲ期随机试验 Intact ( Iressa Non - small - cell lung caner TrialAssessing Combination Treatment) 1 和 Intact2 中 , 不管是 Iressa 联合健择加顺铂或是 Iressa 联合泰素加卡铂与对照单纯化疗比在有效率、疾病进展时间、中位生存时间上均无差异。也即是目前而言尚无证据显示 Iressa 联合化疗能增加单纯化疗对于 NSCLC 的疗效 , Iressa 对 NSCLC 的生存会否影响呢？ 在 1 692 例晚期 NSCLC 的Ⅲ期多中心随机对照试验 ISEL ( Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) 中 , 评价了 Iressa 和安慰剂对照对生存期的影响 , 结果是 Iressa 组和安慰剂组的总生存期分别为 5.6 个月和 5.1 个月 ( P=0.11) , 无统计学差异 ; 但在肺腺癌分层研究中生存期分别为 6.3 个月和 5.4 个月 ( P=0.07) , 虽仍无统计学差异 , 但可看出明显趋向于 Iressa 组 ; 而东方人和不吸烟者 Iressa 组比安慰剂组有明显的统计学上的差异。此试验也反过来验证了 Iressa 对部分特定的 NSCLC 有效而显示出生存期的优势 , 但这部分患者在此试验中相对较少 , 造成总体有效率仅为 8.2% 尚不足以转化为总体上的具有统计学差异的生存优势。除了上述的一些关键性临床研究外 , Kim 等报道了韩国在化疗失败后用易瑞沙治疗 NSCLC 的结果 , 在 80 例可评价疗效的患者中 , 有效率为 25%, 疾病控制率为 47.5% 。在肺腺癌 , 从不吸烟者及女性的有效率分别为 41% , 58.8% 及 42.1% 。 Takano 等报道 112 例 NSCLC 服用 Iressa 的疗效为 33%, 而肺腺癌 , 从不吸烟者及女性分别为 38%,63% 及 53% 。在包含 159 例化疗失败的晚期患者的中国临床试验其有效率为 27%;Miller 等报道 , 在可评价的 139 例患者中 , 虽然有效率仅为 15%, 但腺癌和不吸烟者的有效率也分别达到了 19% 和 36% 。

（二） 基础研究的进展

    Lynch 等对用 Iressa 有效的、无效的 , 和未用 Iressa 治疗的 NSCLC 进行了 EGFR 基因的检测 , 结果发现 9 例有效者中 8 例有 EGFR 基因酪氨酸激酶区域的突变 , 这些特定区域的突变主要表现为氨基酸的丢失或正常氨基酸被替代 ; 7 例无效者中无一例有此突变 ; 而在未接受 Iressa 治疗的 25 例患者中仅有 2 例有 EGFR 基因突变 , 占 8% 。 Paez 等报道了种族上的差异 , 在 58 例日本人的 NSCLC 标本中 15 例有 EGFR 基因的突变 , 占 26%; 而 61 例美国人仅有 1 例有此突变 , 占 1.6%, 并且在肺腺癌的细胞株中突变率高。 Huang 等报道了台湾人群 SCLC 的 EGFR 基因突变情况 , Iressa 治疗有效的 9 例中 7 例有 EGFR 基因突变 , 7 例无效者中仅 1 例有突变 ; 而在未治疗的 101 例 NSCLC 中 ( 69 例腺癌 , 24 例鳞癌 , 8 例其它类型 ) , 39 例有 EGFR 基因突变 , 除 1 例为腺鳞癌外均为腺癌 , 突变率为 38%, 而 EGFR 基因酪氨酸激酶区域的突变均表现在外显子 18 ～ 21 位点。 Mitsudomi 等报道的另一组日本的 59 例 NSCLC 中有突变者 33 例 ( 占 56%) , 在可评价疗效的 50 例中 , 有 EGFR 基因突变的 29 例中 24 例有效 , 而无突变的 21 例中仅有 2 例有效。 kim 等报道 , 8 例 Iressa 有效的 6 例有 EGFR 基因的突变 , 所有 EGFR 基因突变者均有效。 Tokumo 等进一步研究了日本人 NSCLC 的基因突变率及和肿瘤的类型 , 吸烟及性别的关系 ; 发现在 120 例 NSCLC 中共有 38 例 ( 32%) 有 EGFR 基因突变 , 其中腺癌、不吸烟者、女性的突变率明显较非腺癌、吸烟者、男性的高 ,P 值分别为 <0.0001, <0.0001 及 =0.0001; 男性的突变点在外显子 19, 女性则在外显子 21 更常见。 Hsieh 等报道了另一组台湾人群 NSCLC 的 EGFR 基因突变情况 , 除发现 48% 的 NSCLC 有突变外 , 有任何细支气管肺泡癌特征的 EGFR 突变率明显高于普通肺腺癌 , 其突变率分别为 66% 和 21% 。 Marchetti 等的研究同样证实了细支气管肺泡癌的高突变率。 Pao 等的研究显示 Iressa 有效的 10 例中 7 例有突变 , 8 例无效的则无 1 例有突变 ; 而在未治疗的不吸烟的 15 例腺癌 , 7 例有突变 , 而在 81 例未治疗的吸烟者中仅有 4 例有突变。随着上述的一些研究结果的相继发表目前比较明确的是 Iressa 在 NSCLC 的治疗中有人种、组织学特点、性别及是否吸烟的差别 ; 对东方人 , 腺癌或肺泡细胞癌 , 女性及不吸烟者效果好。至目前为止东方人 NSCLC 的有效率多在 25% ～ 35%, , 而西方人的有效率仅在 8% ～ 15%; 进一步的研究发现 NSCLC 的人群选择性和 EGFR- TK 区域的基因突变有关 ; 所有的有关疗效与 EGFR 基因突变的文献中均显示有效者多为基因突变者 , 在基因突变者中的疗效远高于未突变者 , 在 EGFR 基因突变者中的疗效报道可达到 80% ～ 100% 。西方人 NSCLC 的这种基因突变大概在 10% 以下 , 而 Paez, Tokumo, Huang 报道的东方人的这种基因突变分别为 26%, 32% 及 38%, 明显高于西方人群。各国学者进一步证实了腺癌 ( 包括细支气管肺泡癌 ) , 女性及不吸烟者的突变率更高。这种基因突变和部分 NSCLC 的疗效明显相关的关系说明这种基因的突变在这部分特定患者肿瘤的形成及发生、发展中可能起重要的作用 , 这也是它们与其它 NSCLC 的不同之处。 Gumerlock 等在美国第 41 届临床肿瘤年会上报道了来自 SWOG S0126 的最新结果显示与 EGFR 基因突变不同的是 KRAS 基因突变多在吸烟者 17 /19, 其中仅 1 例对 Iressa 有效 , 远低于 EGFR 基因突变者 ; 故认为其可能是预测 NSCLC 对 Iressa 耐药的一个因素。

引自 程刚 周美珍 易瑞沙(Iressa) 在非小细胞肺癌的研究进展

中国肿瘤临床 2005 32 (23 ) 1375-1378