胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一个随着临床病理技术发展而逐渐成熟的概念。目前对GIST的认识可定义为:GIST为胃肠道除外平滑肌瘤和神经鞘瘤以及神经纤维瘤的、富于细胞且表达CD117的梭形、上皮样或多形性的间叶源性肿瘤，起源于胃肠道壁ICC或ICC同源间叶干细胞 〔1，2〕 。在人群中发病率约为1～2/10万人，占胃肠道肿瘤的1%～4%。GIST的器官及部位分布:胃70%，小肠20%，结、直肠5%，其他部位5%（食管、阑尾、胆囊，肠系膜等）
GIST的发展史
1960年Martin首先报道一种胃壁的胞质丰富的圆形或多角形细胞肿瘤，随后出现了胃奇异型平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样平滑肌瘤以及胃肠道自主细胞瘤等的陆续报道；1983年Mazur和Clark等发现缺乏平滑肌细胞的超声结构特征和免疫组化特征的一组非上皮源性的胃肠道间质性肿瘤，确定命名为GIST；1998年Hirota和其同事研究了大量此类肿瘤后证实其具有kit原癌基因蛋白的功能获得性突变，从而为分子学治疗即应用kit受体－酪氨酸激酶抑制剂治疗GIST提供了有效的治疗手段。

胃肠道间质肿瘤的基础研究
GIST的概念 肿瘤位于胃肠道，组织学形态有梭形细胞上皮样细胞或多形性细胞。免疫组化表达KIT蛋白（CD117）阳性。遗传上存在频发性c-kit基因突变。起源于间叶源性肿瘤。肿瘤还可发生于腹腔软组织如网膜、肠系膜或腹膜后，均具有与GIST形态学、免疫表达及分子遗传学的相同特征。但发生于胃肠道及腹腔以外者有以上特征的间质瘤则十分罕见。

GIST研究历史 1960～1980年发现来自胃肠道间质来源的梭形及上皮样细胞肿瘤，被认为是平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤，并被WHO分类列为上皮样平滑肌肉瘤。至80年代免疫组织化学技术开展以后，发现免疫表型desimin多为阴性，smooth muscle actin(SMA)阴性或灶性阳性，S-100蛋白常为阴性或局部弱阳性。电子显微镜发现不显示典型的肌性和神经性的特点。1983年Mazur和Clark研究确定以胃肠道间质瘤（GIST）命名这类肿瘤。[1]1993年将CD34做为GIST相对特异的免疫组化标记物。[2]1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能获得突变。KIT蛋白产物（CD117）是GIST的高特异性的标记物。这些研究成果对确切判定GIST临床诊断有十分重要价值。

GIST的组织起源 20世纪80年代以前由光镜从组织形态学观察GIST与胃肠道平滑肌瘤和神经源肿瘤相似，认为是起源于平滑肌或神经组织。90年代以后免疫组化以及电镜技术发现GIST起源于胃肠道原始非定向多潜能间质干细胞，是具有c-kit基因突变和KIT蛋白（CD117）表达为生物学特征的独立的间质瘤。胃肠道间叶源性肿瘤（gastrointestinal mesenchymal tumor, GIMT）与GIST概念与所含肿瘤范围不同，GIMT中约73%为GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤和胃肠道自主神经肿瘤（gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT）等。

大体形态特征 肿瘤大小不等，直径0.8cm～20cm，可单发或多发。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%），浆膜下层（30%）和肌壁层（10%）。境界清楚，无包膜，向腔内生长呈息肉样肿块常伴发溃疡形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变。[6]

组织形态特征 GIST包括发生在消化道外者组织学形态相同。基本有两种细胞类型即：多数（70%）由梭形细胞，少数（15%）由上皮样细胞组成，二种细胞混合型（15%）。从两种细胞成分占有比例多少不同，分梭形细胞型、上皮样细胞型和两种细胞混合型。三种类型以梭形细胞型居多（60%～80%），上皮样细胞型次之（10%～30%），混合型最少。不同细胞类型与肿瘤恶性程度无相关关系[6]。

分子遗传学特征 GIST中原癌基因c-kit功能突变是普遍存在的（80%），c-kit基因可发生多个位点突变，发生在外显子11、9、13及17，另外不显示c-kit基因突变者还有PDGFRA突变（血小板衍生生长因子受体）。c-kit原癌基因突变使酪氨酸激酶活化，引发细胞无序的增殖失控和凋亡抑制，这是GIST发病机理的关键，与GIST恶性程度及预后不良相关。采用PCR检测肿瘤组织中c-kit及PDGFRA突变情况与分子靶向药物Imatinib疗效、疾病进展时间与总生存率相关。