胃肠道间质瘤的诊断及治疗

胃肠道间质瘤的诊断及治疗
巴明臣，闻英 （南方医科大学南方医院普通外科，510515)

摘要：胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶组织性肿瘤，具有非定向分化的特性,由于组织分化程度的不同，有着不同的组织学、形态学和预后特征。多数GIST的发生与C-kit信号通路的激活有关， PDGFR a突变是GIST的另一少见的发病机制。手术切除是GIST最常用的治疗方法，疗效在于切除是否完全，不在于手术清扫范围大小。甲磺酸伊马替尼能阻断c-kit的信号传导，显著改善GIST患者的预后。肿瘤能否完全切除外，肿瘤大小、肿瘤是否破裂、核分裂、kit基因突变等是影响GIST患者预后的重要因素。
关键词：胃肠道间质瘤；C-kit；PDGFR；甲磺酸伊马替尼；预后

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶组织性肿瘤，具有非定向分化的特性,由于组织分化程度的不同，有着不同的组织学、形态学和预后特征。20世纪90年代以前所报道的所谓平滑肌瘤、神经内分泌肿瘤经再次免疫组化证实85%以上为间质瘤。为了使临床医师对GIST有一个总体认识，本文仅对GIST的发生机制诊断及治疗现状作一简要概述。
GIST的发病机制
1 c-Kit突变与GIST的发生
GIST由Mazur等在1983年率先提出，光镜下分梭形细胞型、上皮细胞型和混合细胞型3种类型。GIST的发生有着不同的分子生物学机制，即GIST分子类型可能包括：(1) c-Kit突变型。根据外显子突变情况，又可以分为不同的亚型；(2)PDGFR a突变型；(3)无突变型。
多数GIST的发生与C-kit信号通路的激活有关。C-kit是一种酪胺酸激酶跨膜受体蛋白，配体为干细胞因子（stem cell factor, SCF），SCF与C-kit在细胞膜外作用，使C-kit蛋白细胞内的酪胺酸残基磷酸化， C-kit介导的信号通路呈瀑布式向下游多种目标蛋白传递，使目标蛋白磷酸化，刺激细胞增殖。突变的c-Kit一直保持活性，无需SCF作为配体就能活化酪氨酸激酶，持续激活酪氨酸激酶信号通路，导致肿瘤细胞不断增殖。c-Kit基因为145KD，具有21个外显子(exons)。GIST的c-Kit基因突变率>85%，表型以梭形细胞型为主，突变常见于恶性GIST,具有多种形式，常见的有3～21碱基对丢失、点突变，偶见插入性突变。突变可以发生在胞外区(外显子9突变约5%～10%)、激酶区(外显子13突变约5%；外显子17突变占5%)和胞膜区(外显子11突变，约占57%～77%)，亦有外显子14和15突变的报道。
2 PDGFRa突变与GIST的发生
细胞生长、分化的调控是一个多信号整合的复杂系统，血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor， PDGIR)是一组密切相关的多肽，由a和β两个链构成的二聚体，多数GIST PDGFR a突变者c-Kit (-)，因此应该是GIST的另一少见的发病机制受体。
GIST的临床诊断良恶性的判断及病理分期
1．临床诊断
国外文献报道，GIST发病率约为1～2人/10万，发病中位年龄在55～65岁之间，40岁以前发病少见，男性较多见，以良性为主，恶性仅占20%～30%；最常发生于胃(60%～70%)，其次是小肠 (20%～30%)，结肠和直肠仅占5%，食管少于5%，偶有发生在网膜和肠系膜。GIST临床症状与病灶大小、部位密切相关，GIST早期瘤体不大，无特殊症状，临床诊断困难。许多病例是因为其他疾病施行检查或手术时偶然发现，病情严重的患者可出现消化道出血、腹部胀痛、腹部肿块和肠梗阻症状，甚至发生胃肠道穿孔等。内镜和X线检查是最基本的检查，但常只能发现病变部位，因肿瘤位于黏膜下，镜下活检取不到肿瘤组织而常阴性，PET和内镜超声检查除能发现病变外，尚可提供判断良恶性的参考。CT扫描和PET检查可发现肿瘤的部位，好与周围脏器的关系，有无远处转移等，给外科治疗提供有价值的参考资料。最终诊断有赖于术后标本的病理学检查和最具有特征的免疫组织化学标记物酪氨酸激酶生长因子受体 (CDll7)和骨髓干细胞抗原(CD34)的检测，波形蛋白(vimentin)可作参考并为判断良恶性提供依据。平滑肌肌动蛋白(SMA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S-100蛋白的检测有助于GIST与胃肠道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神经鞘瘤相鉴别。
2．性质的判断
GIST分良性、潜在恶性和恶性3类。其中恶性指标为：(1)远处转移；(2)侵犯邻近器官；(3)核分裂像超过10个/50HPF，(4)肿瘤浸润肌层。潜在恶性指标：(1)胃的瘤体大于 5.5cm (2)核分裂像超过5个/50HPF；(3)肿瘤中心坏死明显；(4)核异型性明显；(5)瘤细胞密度大，生长活跃；(6)上皮样间质中出现腺泡状结构或细胞球(ball of cells)；(7)非整倍体DNA含量增高，PCNA表达增高。良性间质瘤无任何恶性或潜在恶性指标；交界性间质瘤仅具有1项潜在恶性指标；恶性间质瘤则具有1项恶性指标或具备两项潜在恶性指标。一般认为免疫组化标记物与良恶性无关，但vimentin表达阳性的GIST常为恶性，且肿瘤分化差；而vimentin与SMA等标记物同时表达的GIST则多为良性。
3．临床病理分期
GIST的临床病理分期尚无一致的看法。Ng等推荐 TGM分类系统：T代表原发瘤，T1表示病灶局限，小于5cm；T2表示病变局限，但大于或等于5cm；T3表示侵袭邻近器官或腹膜种植；T4表示肿瘤破裂。G代表肿瘤细胞分化，G1表示肿瘤分化好，G2表示肿瘤分化差。M代表远处转移，M0表示无远处转移，M表示有远处转移。按上述标准，I期为 T1G1M0；Ⅱ期为T2～3G1M0；Ⅲ期为T1-3G2M0；ⅣA期则为 M1或不能切除的原发瘤；ⅣB期为肿瘤破裂(虽然肉眼所见的肿瘤能完全切除)。Crosby等将GIST分为3期，I期：病变局限或局部晚期；Ⅱ期：肿瘤破裂；Ⅲ期：多原发性或远处转移。
GIST的治疗
1.手术治疗
手术切除是GIST最常用的治疗方法，疗效在于切除是否完全，不在于手术清扫范围大小，术后85%的患者复发转移，5年生存率仅50%～65%，而复发、转移者5年生存率仅10%～20%。DeMatteo等报道200例GIST，完全切除的80例中，5年生存率为54%，中位生存期 66个月，而不完全切除者术后中位生存期仅22个月。Ng等报道，完全切除者术后中位生存期 (48个月)明显高于不完全切除者(21个月)，但完全切除者在最后随访中仅10%无瘤生存，而原有肿瘤破裂者虽完全切除了肿瘤，但中位生存期也仅有17个月。术后复发主要在肿瘤原部位、腹腔内、腹膜和肝脏。GIST主要是种植和血行转移，特别是肝转移。极少发生淋巴结转移，国内统计的879例GIST中有淋巴结转移仅2例。对于(Imatinib，ST1571)STl571有效的患者可能二次手术，还可以选择其它的传统治疗措施如减瘤手术、放疗、肝动脉栓塞化疗及腹腔化疗。
2．药物治疗
甲磺酸伊马替尼能阻断c-kit的信号传导，抑制酪氨酸激酶活化，显著改善患者的预后。有资料提示，STl571作为新辅助治疗药物可使肿瘤缩小降期，为肿瘤的二期切除创造了机会，而且组织学改变与肿瘤体积的变化一致。STl571辅助治疗的意义主要是因为GIST在于即使手术完全切除，肿瘤也可能留下只在镜下可见的微小的病灶。手术后容易复发，传统化疗无效。 ST1571原用于治疗慢性粒细胞性白血病，获得极佳疗效。Joensun等曾报道一位50岁妇女罹患GIST并已播散到网膜、肝脏和卵巢等部位，经多次手术和应用阿霉素、环磷酰胺、干扰素等联合化疗均未能缓解病情；试服ST1571400mg／d1个月后即见PET的异常征象消失，8个月时肿瘤体积缩小75%以上，肿瘤活检证明组织黏液变性，细胞核无分裂能力；患者直到 2003年1月仍存活，良好的疗效引起了医学界的广为注意，Demetri等2002年报道，用ST1571治疗 147例进展期GIST患者，有效率53.7%，疾病稳定无发展占27.9%。国内外学者业已公认：ST1571可作为晚期不可切除GIST的新辅助治疗或姑息性治疗的首选用药。
STl571治疗GIST效果虽好，但临床上已遇到耐药性问题。初次使用时，80%～86%的病例疗效显著，仅10%～12%的病例表现为原发耐药，但随着治疗的延续，20%的患者可出现获得性耐药。研究发现晚期GIST患者终止STl571治疗后更易出现病情的再次进展，国外学者建议一直服用STl571直到病情进展或不能耐受。长期应用会带来耐药问题和巨大经济浪费，不同的 GIST肿瘤具有不同的耐药机理，应该根据肿瘤的类型或患者所携带的基因突变类型去选择最合适的药物；最终解决问题的关键就是通过对不同类型患者的预先选择，真正实现肿瘤的个体化治疗。