胃肠道间质瘤的现状和未来

[摘要】胃肠间质瘤(GIST)已经成为实体瘤中从实验研究迅速过渡到临床应用的光辉典范，文章高度归纳和综述了GIST的诊治现状和未来发展，特别是对有关认识进行了深人的阐述。
【主题词】胃肠间质瘤;综述
尽管胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST )概念的提出已有20多年，但就在4年前还对其知之甚少，如今却是高度重视该疾病的研究和诊疗。有关认识的深人和进展可归纳为:(1)确定GIST具有。-kit或PDGFR。突变等;(2)发现了特异性的针对酪氨酸激酶的抑制剂一甲磺酸伊马替尼(i-matinib mesylate, STI571，商品名:格列卫);(3)由分子靶向治疗带来整个肿瘤治疗观念的巨大变化。今天，GIST已经成为实体瘤中从实验研究迅速过渡到临床应用的光辉典范，其诊治进展是集临床肿瘤学、分子遗传学、分子病理学、分子药理学及医学影像学等共同进步之大成。2002年2月FDA才批准STI571用于GIST，到2004年3月23日在美国NCCN指南中，该药已成为转移性GIST的标准治疗，因此，可以说STI571是GIST治疗革命的里程碑式的药物。在此，就GIST的诊治现状和未来简要综述。
1 GIST的现状
1.1 GIST的诊断
由于GIST的临床表现与肿瘤的部位、大小和生长方式有关，而且肿瘤大小介于数毫米至40 cm不等。肿瘤较小时常没有任何症状，一般要>4 cm才出现症状。常见的是腹部隐痛、胀满不适;浸润到消化道内表现为溃疡或出血，1/3患者出现胃肠道出血;少见的有恶心、食欲不振、体重减轻、阻塞性黄疽及肠梗阻等;部分患者继发性贫血、消瘦等。在50%一70%的患者体检时可触及腹部包块}'}o GIST 60%一70%发生在胃部，小肠占20%一30 %，大肠<5%，胃肠道其他部位(食管、网膜、肠系膜)< 5 %}2}3}0询问病史及体格检查，可以获得疾病诊断的线索，再进行针对性的辅助检查，其目的一是从病理学角度明确诊断;二是对疾病进行准确的分期。要明确病理诊断必须进行光镜检查及免疫组化检测，包括CD , ( c-kit ) , CDR,以及PDGFR a;有条件者应进一步检测基因突变型，如c-kit的外显子11,9,13,17和PDGFR a的外显子12,18的突变。通过临床表现，病理组织学上可见上皮样肿瘤细胞或者平滑肌样肿瘤细胞或者两种细胞的混合型，呈束状、漩涡状或编织状排列，结合免疫组化CD ,阳性就可以确诊;还应注意与其他肉瘤、淋巴瘤等鉴别诊断，有怀疑时应请经验丰富的病理专家会诊。由于GIST质地软而脆，活检可能引起出血及导致肿瘤播散，所以建议完整切除，而不主张部分活检。对于GIST目前尚无特异性的血液学指标，要明
确分期，推荐的辅助检查包括胸部X线片，全腹部、盆腔的螺旋CT或MRI扫描，有条件者应做PET-CT，对消化道内病变应行内窥镜检查。
GIST尚无统一的分期标准，较早曾参照软组织肿瘤的TGM分期(T:肿瘤大小，G:肿瘤的分化，M:肿瘤转移)。2001年Crosby等「4]将GIST分为3期:I期，局限病变;11期，肿瘤有破裂;1Q期，远处转移或多原发肿瘤。目前， NCCN指南将GIST大体上分为局限的可切除病变和明确的不可切除/广泛转移性病变。只有经过系统规范的检查，才能准确、完整地诊断GIST，进而合理治疗。
1.2关于GIST的治疗
1.2.1 GIST的治疗原则
GIST的治疗主要有手术、药物治疗及其他物理治疗手段，常根据病变的性质和浸润范围分别处置，强调综合治疗。对于病变局限、能够手术的GIST，手术是其根治手段。由于GIST呈悬垂式生长，并非浸润性生长，少有淋巴结转移，通常只要彻底切除肉眼可见的肿瘤(要求切缘距离肿瘤2一3 cm )，并且保证肿瘤假包膜的完整0，不必进行扩大性切除和淋巴结清扫。
术后患者可分为高危和低危型两大类。所谓高危患者包括病理组织学证实的转移或浸润到邻近脏器者以及具备以下任一指标者问:胃部肿瘤> 5.5 cm，肠道肿瘤>4cm;核分裂象胃部肿瘤>5/SOHPF，肠道肿瘤)1 / 50 HPF;有肿瘤坏死;核异型性明显;细胞丰富;上皮样细胞呈巢状或腺泡状。如果具备上述条件应该应用STI571辅助治疗，持续时间目前尚无定论，有学者认为至少12个月。关于GIST的辅助治疗有三项临床研究正在进行，结果待揭晓。进展期GIST大体上分为两大类:一类是肿瘤局部浸润;另一类是肿瘤已经广泛转移。目前的治疗措施有:① STI571是进展期GIST公认的标准治疗药物。治疗有效者，应该每3一6个月评估有无再次手术的机会，因为STI571的完全缓解率<5%，只能控制，不能根治。② 85%的GIST术后复发或转移，以腹膜和肝脏多见。对于腹膜浸润转移，腹腔灌注化疗有一定疗效，可选用多柔比星、米托蕙醒及顺铂等药物，2一3周1次，共4一6次。由于GIST属于富血管肿瘤，对于肝脏转移者可进行肝动脉栓塞化疗术(TACE)，常用介人化疗药物有顺铂、多柔比星和丝裂霉素，栓塞剂如明胶海绵、液碘油和聚乙烯乙醇颗粒等。对于肝脏转移还可实施局部减瘤，如注射无水乙醇、射频消融(RFA)、微波消融及手术切除。③对于其他局部病变，也可以进行RFA治疗，Palma}'}对于经过STI571耐药的9例GIST病变进RFA，结果无1例局部复发或进展，观察1一12个月，3例稳定，6例其他部位转移，继续口服STI571。因此认为RFA作为GIST的局部治疗安全有效，但是为了有效地控制还要继续服用STI5710④放疗，仅用于肝脏、盆腔或腹壁转移病灶的姑息性止痛照射。
对于已经转移或者不能手术的患者，在此要特别强调sTis71与手术的联合应用。如果一开始不能根治手术，可以应用sTIS71，治疗前进行影像学检查作为基线，治疗2一4周复查，如果有效(包括疾病稳定)继续治疗3一6个月，达到最大限度的缓解后争取手术治疗。Sebastian佣STI571治疗51例转移性GIST，结果完全切除率达19%。Hohenberger等[9服道在112例手术过的GIST中经过STI571治疗后有18例施行了二次手术，其中病情进展手术的1Q例中仅有2例根治;而部分缓解进行手术的8例中7例根治。Rutkowski等〔ion对于不能切除的141例GIST，经STI571治疗后，24例(17%)达到PR/CR，再手术治疗，其中5例术后未服用STI571的有4例复发;另外19例术后继续口服STI571仅1例复发。所以对于STI571治疗无论有效与否，均应积极评价有无手术的机会，术后还应该考虑继续STI571治疗。
1.2.2 STI571治疗GIST
STI571属于2一苯氨基嚓陡的小分子衍生物，分子式为C}H3,N,OCH}.S03，分子质量为589.7，不能透过血脑屏障。STI571通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核昔酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增生受抑，诱导细胞凋亡。Peng"}}"研究表明:在自愿者、慢性粒细胞白血病( CML ) , GIST和其他肿瘤患者中分别口服STI571,结果口服的生物利用度达到98%，食物不影响其生物利用度，大约95%的STI571与人类血浆蛋白结合，STI571主要通过细胞色素p450代谢，经胆道清除，清除半衰期18h，肝肾功能不全和肝脏转移患者会引起药物浓度的升高，但不必调整剂量。患者的年龄(18-70岁)、种族、性别和体重等对其药物动力学没有明显影响，该药不能透过血脑屏障。推荐的STI571常规剂量为400 mg / d，晚上用餐期间一次性顿服，并饮用1杯水，其最大耐受剂量为1 000 mg / d o
目前欧美的I，II期和111期大宗临床研究[12-14]、亚洲韩国和日本[15,16]的临床观察及我国学者[17.18]的报道显示STI571治疗GIST的客观缓解率(RR)达到40%一50%，疾病控制率(DCR ) 80%左右。治疗的前提是GIST诊断明确，c-kit或PDGFR。阳性，另外STI571对c-kit阴性的GIST患者仍部分有效，只是近期疗效及生存率均低于c-kit阳性者。目前的资料显示只要病情稳定，不增加STI571的剂量;只要有效就应长期服用STI571，直到出现耐药或者不能耐受。国外已有STI571用于儿童GIST安全有效的报道[1910STI571对c-kit和PDGFR a阳性的GIST有效，尤其是c-kit的外显子11以及PDGFR。的外显子12和外显子18疗效更好。在人类多种肿瘤中，除了GIST之外，c-kit和PDGFR。突变的过表达呈散发性，但是这些过表达与活化性突变没有相关性，而且这些过表达肿瘤并不能从STI571治疗中受益[}o]，提示也许不必煞费苦心来研究STI571对其他实体瘤的疗效。STI571常见的毒副作用有轻度(多为1一2级)消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水储留及骨髓抑制，给予相应的对症处理即可，当白细胞<1.5 x 109/L时应停用STI571。
1.2.3 STI571耐药及其对策
尽管c-kit, PDGFR。受体都是酪氨酸激酶抑制剂STI571的作用靶点，然而不到20%的患者最初就对治疗抵抗，即原发性耐药;还有部分患者在接受STI571治疗最初有效后2年相继出现继发性耐药，因此Van Glabbeke等}zi]提出STI571耐药按照治疗3个月为界分为原发性耐药和继发性耐药。其中10%一12%的病例表现为原发耐药，治疗7一24个月容易出现继发性耐药，而且耐药的发生率每年递增10%。耐药的GIST按照影像学分为原发部位的局灶耐药、全身病变的耐药以及出现新的耐药病灶等3种。考虑到STI571治疗GIST的起效时间少数可以长到13周，所以不宜过早判定为STI571耐药。F'lecher等圈分析了3例原发耐药和13例继发耐药患者，提出可能的耐药机制，包括:①靶点突变;②靶点修饰;③ c-kit基因扩增;④功能耐药。所有耐药者表现下游信号转导通路的激活，包括AKT /mTOR通路。比如Wardelmann等m检测了32例患者的104个样本，结果在14例患者中检出4例新的突
变，检出率43.8%。McLean等网对2例耐药患者进行了测序分析，发现在c-kit激酶结构域I的外显子13出现点突变Va1654A1a。当Va1654A1a突变，消除STI571介导c-kit磷酸化的抑制，结果导致耐药的产生。
对于耐药患者目前有以下挽救措施:①提高STI571的剂量，如600 mg / d或者800 mg / d(分2次口服)，虽然不能增加客观缓解率，但是有证据表明可以延长无进展生存时间(PFS )，当然毒副作用也增加。委2006年1月，FDA新批准Sunitinib ( SU 11248)用于STI571耐药GIST的二线治疗。③对于影响生命的重要器官病变可以进行减瘤手术或姑息性放疗或射频消融治疗。④对于Karnofsky评分尚可的患者，建议进人其他新药临床研究，包括酪氨酸激酶抑制剂PKC412; mTOR抑制剂CCI-779,AP23576和RAD001;
抗血管生成药物;法尼基蛋白抑制剂和泛素一蛋白体通路抑制剂等。⑤对于Karnofsky评分低于50者，则给予最佳支持治疗。
1.2.4 Sunitinib治疗耐药GIST
Sunitinib}'}是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体抑制剂，靶点包括PDGF- a , PDGF-p，VEGFRI ,VEGFR2和VEGFR3;干细胞因子受体(KIT ) , Fms样酪氨酸激酶3 ( FLT3 )、集落刺激因子受体1型( CSF-1R)以及神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)，这些激酶与肿瘤的生长、病理性血管生成和肿瘤转移密切有关。Sunitinib通过破坏这些信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。也就是说，SU 11248影响肿瘤细胞的分子机制明显不同于STI571oSunitinib的分子式为CzzHz}FNaOz CaHsOs，分子质量为532.6，美国Sugen公司合成，辉瑞公司生产，商品名:Sutent，为硬质明胶制作的胶囊剂型，有3种规格:12.5 mg, 25 mg和50 mg} 2006年1月FDA批准，用于对STI571耐药或不能耐受STI571治疗的GIST,以及进展期的肾癌。推荐Sunitinib的初始剂量为50 mg, l次/d，连用4周，休息2周。按照患者的反应和耐受程度，剂量可以增减12.5 mg。食物不影响其吸收代谢。
Sunitinib的I期临床研究显示}}: 50 mg / d，口服14d，休息14d，治疗18例耐药GIST，结果11例(61%)病情缓解或稳定;之后12例耐药GIST接受II期临床研究，结果83蝴中瘤缩小。Demetri争叫1乏道用SU 11248治疗STI571耐药48例，SOmg/d，连服4周，停药2周，结果有效率15%(6/41例)，疾病稳定39%(16 / 41例)，临床获益率54 %。另一组用SU11248治疗92例耐药患者，获得PR8%,SD58%。F'DA批准Sunitinib用于耐药GIST主要基于研究A和研究B}}}。研究A 312例患者双盲安慰剂对照的国际多中心研究，结果Sunitinib明显延长中位疾病进展时间(TTP ) , 27.3周vs 6.4周(安慰剂组);该药的PFS为24.1周vs 6.0周，客观缓解率为6.8%vs 0,差异均有统计学意义;研究B人组55例患者，结果客观部分缓解率为9.1 %(5/55例)。同时，Sunitinib作为一个多靶点作用的分子靶向药物，可能克服其他药物的耐药机制，可望用于其他实体瘤。Sunitinib作为GIST的二线治疗药物，主要副作用有乏力、腹泻、厌食、腹痛、恶心、皮肤脱色、私膜炎或口腔炎等。在治疗肾癌中还观察到味觉改变、皮疹以及消化不良等，也可见到3一4度血液系统毒性，还发现Sunitinib与右室射血分数(LVEF)减少有关;原有心脏病的患者应有医师的监管指导，当患者的慢性心功能不全(CHF)加重时要及时停药观察。
2 GIST的未来
目前，在2006年新版NCCN中，已经建议对高危GIST术后考虑STI571进行辅助治疗。有报告对高危GIST术后使用STI571,1年生存率明显超过不用STI571者，分别为90%vs 50 %}z'}。当然，我们期待着3项辅助治疗的研究方案的早日揭晓，最终明确这一问题。
积极研究GIST的预后因素，找出主要的影响因素，针对性干预也可能改善预后，同时对辅助治疗的人群进行筛选也是非常必要的，比如对国人GIST开展分子生物学和分子遗传学研究，在确立诊断的同时有必要研究和检测c-kit以及PDGFR a基因的外显子突变类型，以了解预后和估计对STI571治疗的敏感性，后者对于选用GIST的新辅助治疗及术后辅助治疗患者尤为重要。另外，Peng等[mo的研究发现口服400 mg / d，达到血液稳态浓度后STI571的血浆浓度预见性升高2一3倍，峰浓度为(2.6土0.8 ) mmol，最低浓度为(1.2 1 0.8 ) mmol，超过离体研究所需要的酪氨酸激酶抑制浓度的0.5 mmol;提示口服400 mg / d剂量应该是足够的。这对监测国人GIST患者的STI571血药浓度，找到最适有效剂量或者个体化剂量具有实际的意义。
GIST的多学科综合诊疗是系统工程，必须联合病理科、肿瘤内、外科以及放疗科等共同努力。对于没有转移、可切除的GIST，手术是首要治疗手段。实际上所有GIST都有复发和转移的风险，应该讲只有低度或潜在恶性的GIST，没有真正的“良性”GIST。鉴于GIST存在复发和耐药问题，产生了众多带瘤生存的患者，往往需要对肿瘤病变实施多次手术(有的达4一6次);为了保证患者的生活质量，应该借鉴先进的外科理念如微创手术。国内已有采用腹腔镜下手术治疗GIST的报道[28]，在治疗的8例中，术后观察2个月至6年无一例复发，可见微创手术在GIST(无论早期的根治还是复发的姑息性治疗)的治疗中应当有所作为。分子生物学和分子遗传学的进步将可能筛选出原发性耐药的患者，及早采取其他治疗手段，如手术或者Sunitinib。由于GIST的分子机制已较清楚，继发J性耐药的分子机制必将逐渐明了，为研发针对每个基因突变的新药打下了基础。第47届ASH年会报道使用STI571治疗CML 4.5年，约16%的患者出现复发，并以每年4%的比例递增，大多数是由于bcr-abl突变，导致对STI571耐药。针对耐药CML目前有两个新药Dasatinib和AMN-107进人了临床研究，Dasa-tinib是窿哩咪哩梭酞胺类药物，抑制酪氨酸激酶比STI571强300一1 000倍;AMN-107是一种氨基毗咤，比STI571强20一50倍，而在GIST细胞株中HPLC分析显示AMN-107的胞内吸收浓度是STI571的7一10倍四，高活性的AMN-107药物对耐药的GIST细胞可能有治疗作用，而且患者的耐受性均好，毒副反应并不比STI571严重，3一4度毒性<2%。肿瘤界对这两种药物前景比较看好，在未来的3一5年里极有可能取代STI57I或者与之联合应用。克服突变的策略之一是早期给予强有力的治疗来防止继发性突变的发生;之二是开发出可以明确个体突变的技术，设计针对每种突变的高度特异性药物。STI57I的出现是GIST治疗划时代的巨大进步，而Sunitinib对耐药GIST的疗效使我们再次看到了曙光;新一代的分子靶向药物的针对性更强，促使我们对最终攻克GIST满怀信心。(廖世兵 秦叔速 肿瘤研究与临床2006年8期)