索拉非尼(多吉美)改善晚期肾癌患者的生存

　　2006年9月14-18日,亚洲临床肿瘤学会(ACOS)第七届会议暨第九届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)学术年会在北京召开。会议期间,拜耳公司邀请法国学者Escudier B教授介绍了即将在中国上市的肾癌治疗新药——索拉非尼(多吉美)的药理特点和临床疗效。专家指出,在2005年以前,肾癌治疗的选择是有限的,索拉非尼的问世是晚期肾癌治疗重大突破。　

　　 肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是肾癌中的最常见类型,占所有肾癌的80%至85%,所有成人恶性肿瘤的3%。每年全世界大约有208000人被诊断为RCC,超过102000人死于这种疾病。在我国,肾癌占所有癌症的2%~3%,在所有泌尿系统肿瘤中,肾癌是仅次于膀胱癌的第二大杀手。根据美国癌症学会的报告,RCC患者的5年生存率总体为60%,Ⅰ期90%~100%,Ⅱ期65%~75%,Ⅲ期40%~70%,Ⅳ期10%~20%。Ⅲ期、Ⅳ期治疗效果不理想。

　 RCC治疗的困境和进展

　　 肾细胞癌对化放疗高度抗拒。在2005年以前,RCC的治疗选择是有限的,主要有肾切除术、转移灶切除、白介素2或干扰素α的全身性治疗,以及一些研究性药物治疗。2005年前高剂量白介素2(60~72万IU/kg,
iv, bolus, q8h)一线治疗转移性肾细胞癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法,但其有效率仅为15%左右,中位生存期是16.3个月,虽然有2%~3%的患者可以获得长期缓解,但毒性严重,治疗相关的死亡率高达4%。干扰素治疗转移性肾细胞癌的有效率约10%左右,中位生存时间8.5~13个月。而转移性肾细胞癌一线免疫治疗失败后在传统上更无标准和有效的二线治疗,此时肿瘤中位进展时间只有2.5个月,中位生存时间小于12个月。

　　 近年来,随着对肿瘤分子病理机制的深入研究,新的分子靶向药物不断问世,恶性肿瘤的治疗也进入了分子靶向治疗时代。靶向治疗已经在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和结直肠癌等恶性肿瘤的治疗中取得了巨大成功。肾细胞癌是一种具有独特的分子发病机制的恶性肿瘤,通过阻断或封闭肾癌发生发展过程中关键的生长因子、受体或激酶,达到调节细胞生长或抑制新生血管的作用。2005年12月,美国FDA批准索拉非尼片剂用于治疗晚期RCC,这是晚期肾癌治疗的重大突破。

　 索拉非尼的药理作用

　　 索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。索拉非尼是由拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多激酶抑制剂,具有靶向抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的作用。索拉非尼采取“多靶点”方式攻击肿瘤细胞,对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均具有抑制作用。它一方面可以通过上游抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT-3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸-苏氨酸激酶,减少肿瘤细胞增生;另一方面,通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸-苏氨酸激酶,减少肿瘤血管生成。

　　 临床前研究显示,对RENCA小鼠肾细胞癌移植模型,索拉非尼的剂量7.5~90 mg/(kg•d),显示了很强的抗肿瘤活性,肿瘤的生长抑制率达到30%~80%。此外在临床前动物试验中,索拉非尼与紫杉醇、伊立替康、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用时抗肿瘤作用明显增强,但毒副作用不增加。与阿霉素联合应用时由于两者的血暴露浓度增加而需降低剂量。

　　 索拉非尼在晚期RCC治疗中疗效显著

　　 索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌的Ⅲ期临床研究(TARGETs)是肾癌研究有史以来规模最大的随机安慰剂对照研究。正是基于这项研究结果,美国FDA于2005年12月20日快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物,这也是美国FDA 13年来第一次批准治疗肾癌的药物。

　　 该Ⅲ期临床研究中,903例Motzer评分为中低度、过去8个月内经接受过全身抗肿瘤治疗失败、一般体能状况较好(ECOG评分为0或1分)、无脑转移的晚期肾透明细胞癌患者,以1:1随机分组,451例接受口服索拉非尼(400 mg Bid)治疗,452例分入安慰剂组。研究的主要目的是比较两组患者的总生存和评价无疾病进展生存,次要目的是评价有效率和生活质量。

　　 中期分析时已发生222例死亡事件,结果表明两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例晚期缓解(CR),10%患者部分缓解(PR),另有74%患者病情维持稳定,而安慰剂组有2%的患者PR,53%的患者病情维持稳定。更为可喜的是索拉非尼组的无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为24周和12周(P=0.000001)。安慰剂组的总生存期为14.7个月,而索拉非尼组尚未达到(P=0.018)。且FKSI生活质量评分也显示索拉非尼较安慰剂治疗显著改善了患者的生活质量。由于中期分析时索拉非尼组在疗效和生活质量上均优于安慰剂组,因此中期分析后允许安慰剂组进展的患者交叉接受索拉非尼治疗。452例原安慰剂组患者有216例接受了索拉非尼治疗。患者交叉后6个月即2005年11月30日数据截止再次分析显示,总计有367例死亡,其中索拉非尼组有171例,安慰剂组为196例。索拉非尼组的中位生存时间为19.3个月,安慰剂组为15.9个月(P=0.015)(图3)。研究中两组严重不良事件的发生率相当,索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心和食欲不振。由于索拉非尼能选择性地针对肿瘤细胞,所以它的不良反应较传统化疗药物轻微,有利于患者长期使用。

　　 索拉非尼在TARGETs研究中的卓越表现,同样在其他研究中得到了验证。RDT是一项Ⅱ期临床研究,研究设计为随机中止试验。患者在最初诱导阶段全部口服索拉非尼(400 mg Bid)。12周后,二维肿瘤测定显示肿瘤缩小低于基线25%的患者被随机分组,继续接受索拉非尼或安慰剂治疗,再接受治疗12周后,再次测量肿瘤,肿瘤缩小≥25%的患者继续接受索拉非尼治疗,肿瘤增大≥25%的患者则停止治疗。研究中总计入组502例各种恶性肿瘤患者,其中有202例晚期RCC患者,32例既往未接受过任何治疗。这32例索拉非尼一线治疗的晚期RCC患者,疾病控制率达到75%,中位无进展生存期为40周(图4)。由此可见,索拉非尼能够显著稳定晚期RCC患者病情,且可以耐受长期每天给药的治疗。

　　 另有一项索拉非尼与干扰素对照的晚期RCC研究。从2005年7月至2005年9月总计入组189例晚期肾透明细胞癌患者,全部患者未曾接受过全身治疗,按照1:1随机分入索拉非尼组(400
mg Bid)和干扰素组(9MIU 每周3次),待疾病进展再交叉进入另一组治疗。该项研究由于观察时间尚短,还未得到准确的疗效结果,但是初步安全性数据显示,两组严重不良事件发生率相当,主要有皮肤反应、肾尿路异常、心脏异常、出血、胃肠道反应等,总体发生率低于5%。

　 索拉非尼未来发展趋势

　　 由于索拉非尼的不良反应轻微,与其他药物联合如干扰素、化疗药物联合治疗晚期RCC的临床研究正在进行。在RCC的早期治疗中,索拉非尼能够起什么样的作用,辅助治疗研究也已于2006年开始了。除了在肾癌治疗中取得了成功,索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤也有一定的抗肿瘤作用。一项肝癌的Ⅱ期临床研究中,137例患者接受了索拉非尼治疗,取得了5.1%的有效率,其中有1例患者得到长期完全缓解,55%的患者病情维持稳定,中位疾病进展时间是5.3个月,总生存达到9.2个月。黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究的初步结果也令人鼓舞。35例转移性黑色素瘤患者接受了剂量递增的索拉非尼联合卡铂和紫杉醇治疗,索拉非尼的剂量分别为100 mg、200 mg、400 mg每日两次。按RECEIST标准,11例获得了PR,有效率31.4%。目前索拉非尼治疗晚期肝细胞癌、黑色素瘤的Ⅲ期临床研究正在进行中,与化疗联合治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验也即将开始,研究结果值得期待。