多吉美对肾癌、肝癌的临床效果

Sorafenib治疗肾癌的有效性主要由一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（研究11213）得出，另一项随机非连续性研究——Sorafenib 治疗结直肠癌和包括肾癌在内的其他多种肿瘤的研究100391也提供了部分资料。Sorafenib组患者中有74%出现不同程度的肿瘤缩小，而安慰剂组中仅有20%。无进展生存时间为140天, 研究的结果表明Sorafenib对治疗前肝功能较好的晚期肝癌患者中度有效。

研究11213
这项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究在观察到约363例无进展生存的患者后进行了无进展生存（PFS）分析。为了进行PFS分析，事先指定了一间专门的影像学中心对患者的影像学资料进行独立审核。无进展生存时间指的是从患者参加随机分组起到影像学或临床发现肿瘤进展或患者死亡（以先发生者为准）之间持续的时间。

对意向性分析（ITT）人群进行的初步无进展生存分析（经独立影像学专家复核）的资料见表5-9。在经影像学证实的342例无进展生存患者中有281例属影像学进展（经独立影像学专家复核），15例为临床进展，46例死亡（事先未发现疾病进展）。

表5-9：研究11213经独立影像学证实的无进展生存情况

（分析人群：意向分析集）
参数 Sorafenib组（共384例） 安慰剂组（共385例）
总进展例数 147（38.3%） 195（50.6）
无进展生存总数 237（61.7%） 190（49.4）
中位无进展生存期（天） 167 84
中位PFS的95%置信区间（天） 139-174 78-91
危险比（Sorafenib组/安慰剂组） 0.44（P＜0.000001）
危险比的95%置信区间 0.35-0.55

安慰剂组的患者中位无进展生存期为84天，Sorafenib组中位无进展生存期为167天。分层log-rank分析双侧P值＜0.000001。估计的危险比（指Sorafenib组患者相比安慰剂组患者疾病进展的危险性大小）为0.44（95%置信区间CI值为0.35-0.55），也就是说Sorafenib组的患者比安慰剂组患者疾病进展的风险下降了56%。图5-2是两组无进展生存的Kaplan-Merier生存曲线。

图5-2：研究11213中经独立影像学证实的无进展生存曲线

（分析人群：意向治疗分析集）

随机分组后3个月时，Sorafenib组患者无进展生存率为75%（95%置信区间为70%-80%），安慰剂组无进展生存率为43%（95%置信区间为36%-49%）。6个月时Sorafenib组患者无进展生存率为37%（95%置信区间为29%-45%），安慰剂组无进展生存率为17%（95%置信区间为11%-23%）

从人口统计学、基线期和预后指标等方面对经独立影像学证实的无进展生存进行了分层分析。计算每一亚组中疾病进展的危险比（Sorafenib组/安慰剂组）及其95%置信区间，危险比小于1说明Sorafenib有效。图5-3中表明每个分析的亚组中危险比均明显小于1。

图5-3：研究11213中各亚组患者的无进展生存情况

疾病进展时间（TTP）指的是患者从参加随机分组开始到发现疾病进展或到最后一次被确定疾病尚未进展之间的时间。经过独立影像学证实的中位疾病进展时间在安慰剂组患者是84天，而在Sorafenib组患者是168天（P＜0.000001）。估计危险比（Sorafenib／安慰剂）为0.40，即Sorafenib组的患者与安慰剂组的患者相比疾病进展的风险降低了60%。

在基线期后实际参加肿瘤评估的574例患者中，293例属Sorafenib组，281例属安慰剂组。对每一例患者目标病灶大小退缩的最大值进行了评估。图5-4列出了患者从基线期后肿瘤缩小的最大百分比，每一例患者的数据均用图中的一个直条表示。大多数患者病灶缩小并未达到实体肿瘤反应标准（RECIST）中的缓解标准，但在Sorafenib组患者中有74%出现不同程度的肿瘤缩小，而安慰剂组中仅有20%。

图5-4：研究11213中患者目标病灶经独立影像学证实缩小的最大百分比

总之，从此项双盲、安慰剂对照的研究中可明显的反映出患者应用Sorafenib治疗的临床意义和统计学中无进展生存期明显延长。这种结果在基线期根据不同特征所分的各亚组中都是一致的，表明Sorafenib具有广谱的有效性。以上结果证明了Sorafenib治疗晚期肾癌的有效性。

研究100391

研究100391的结果进一步证实了Sorafenib对治疗晚期肾癌患者有效。研究100391中的主要疗效指标是患者随机分组12周后的无进展生存率，即指随机分组后12+3周内疾病稳定或缓解的患者占总入组患者的百分比。如果患者随机分组后15周未进行肿瘤评估，则以下一次肿瘤评估的结果为准。但是如果一直未进行肿瘤评估的患者则认为是肿瘤进展。表5-10总结了随机分组后12周的无进展生存率。

表5-10：研究100391中肾癌患者随机分组后12周无进展生存情况总结

（分析人群：所有参加随机分组的肾癌患者）
统计学指标 Sorafenib组（共32例） 安慰剂组（共33例）
无进展生存人数 16 6
无进展生存率（%） 50.0 18.2
95%置信区间（%） 31.9-68.1 7.0-35.5
P值 0.0077

随机分组12周后，分别有50%的Sorafenib组患者（16/32）和18%的安慰剂组患者（6/33）疾病无进展，两组比较结果有统计学差异（P=0.0077）.

28例安慰剂组患者出现疾病进展（中位疾病进展时间为7周）后改为服用Sorafenib治疗。这些患者改为Sorafenib治疗后至结束治疗的中位时间为24周，表明在改用Sorafenib治疗令病情在开始进展后重新得到控制。

研究者还分析了无进展生存时间，随机分组后安慰剂组患者的无进展生存时间为41天，Sorafenib组患者的无进展生存时间为163天，两组比较有统计学差异（P=0.0001）。治疗组患者的无进展生存Kaplan-Meier曲线见图5-5。

图5-5：研究100391中入组肾癌患者的无进展生存（天）Kaplan-Meier曲线

对所有肾癌患者（包括参加和未参加随机分组者）的无进展生存进行分析，由研究者判定的中位无进展生存时间为162天（95%置信区间为137-183天），而经独立专家组审核证实的无进展生存时间为140天 （95%置信区间为123-161天）。

l 肝细胞癌（研究10874）

参加研究10874的137例肝细胞癌患者中，7例患者出现部分缓解（PR），5例患者出现轻度缓解（MR），75例患者疾病稳定，31例患者疾病进展。中位无进展生存期为123天，总生存期（OS）为280天，中位疾病进展时间为129天。基线期肝功能状态为Child-Pugh A级的患者比Child-Pugh B级的患者预后明显较好（即疾病进展时间、无进展生存时间和总生存期延长）。此研究的结果表明Sorafenib对治疗前肝功能较好（Child-Pugh A级）的晚期肝癌患者中度有效。